Buchwald配体：推动有机合成领域发展的中坚力量
背景介绍
1995年，Buchwald和Hartwig两个课题组分别同时发表了钯催化胺和芳基卤代物的C−N偶联反应，此反应被命名为Buchwald–Hartwig偶联反应。该反应以其高效、选择性高、条件温和等特点，迅速成为合成含氮有机化合物的重要方法，在药物、材料、农药、精细化学品中都有广泛应用。Buchwald-Hartwig偶联反应是一种在钯催化剂和碱存在下，胺与卤代芳基、烯烃基和杂环芳基的交叉偶联反应，最终生成胺的N-芳基化产物。
反应机理
首先钯催化剂与配体形成Ln-Pd(0)，与芳基卤化物进行氧化加成得到中间体Ⅱ，再与胺底物反应得到中间体Ⅲ，然后强碱去质子化、还原消除得到芳胺，释放Ln-Pd(0)进入下一次循环。在消除过程中也会发生β-氢消除生成副产物芳烃和亚胺，可以选择不同的Buchwald配体抑制副反应竞争。
Buchwald配体
Buchwald配体是一类联苯类单膦配体，一般为双烷基膦配体(图一)，其结构高度可调，为催化剂体系提供多样化的选择性、高稳定性和反应活性。该类配体通过以下几个方面影响偶联反应的催化活性：
1）芳香环2, 6位引入供电性的取代基以防止金属嵌入环化，增加催化剂的稳定性，促进零价钯的生成；
2）芳基的位阻可以阻止膦原子被空气氧化，增加了膦配体的稳定性；
3）增加苯环上的供电子取代基能够促进催化循环中的还原消除过程；
4）叔丁基类的大位阻膦配体也能加速还原消除过程，同时这类富电子的基团也能够增加催化循环中氧化加成反应速率。
应用实例
麻省理工学院Stephen L. Buchwald课题组联合匹兹堡大学化学系的刘鹏课题组，在Science发表了利用铜催化剂和烯烃形成亲核试剂，与酮羰基发生加成反应构建邻位带有手性中心的叔醇。反应条件温和，立体选择性好，可以实现大规模生产，具有非常广阔的应用前景。
Buchwald课题组还报道了利用对空气稳定的钯和铜作为前体催化剂，实现芳基卤化物和烯烃在温和条件下的C(sp3)–C(sp2)交叉偶联反应。反应操作简便，不需要使用手套箱，是对传统交叉偶联反应的重要补充。
日本京都大学的Yoshiaki Nakao教授报道了硝基芳香烃的Buchwald-Hartwig胺化反应，最佳的反应条件是：Pd(acac)2/BrettPhos作为催化剂、无水磷酸钾作为碱、正庚烷作为溶剂。其中硝基芳香烃化合物作为拟卤化合物用于Buchwald-Hartwig反应，可以避免卤代芳香烃引起的污染问题。
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参考文献
[1] Chem. Sci., 2011, 2, 27.
[2] J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 32, 17557.
[3] Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13307.
[4] Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7242.
